该领域正在承认当前方法的局限性，我们需要寻找新方向。

1991年的一天，神经学家Warren Strittmatter让他的老板看了一些令人困惑的数据。当时Strittmatter正在研究淀粉体-β——这是阿尔茨海默氏病患者大脑中分子块的主要成分。他正在寻找淀粉—结合蛋白，但却发现了载脂蛋白E（ApoE），它与该疾病并没有明显联系。

Strittmatter的老板——美国杜克大学遗传学家Allen Roses，立刻意识到自己的同事正在蹒跚接近一些令人兴奋的东西。两年前，该研究小组曾鉴定出阿尔茨海默氏病和染色体19之间存在遗传相关性。Roses知道，编码ApoE的基因也位于染色体19上。“这就像是一只闪电球。”Roses说，“它改变了我的生命。”

而现在，研究人员首次开发出针对ApoE4蛋白质的药物，并吸引了企业的注意。

被忽视的风险

在人体内，APOE基因有3个普通变体或等位基因，编号2、3和4。Roses意识到，应该找出个体的APOE等位基因，看其是否会影响阿尔茨海默氏病患病风险。利用一种名为聚合酶链反应（PCR）的技术能够对变体进行区分。但Roses几乎没有PCR方面的经验，因此他要求团队里的一名博士后检测分别取自患者组和健康对照组的样本。但是，这位博士后拒绝了：他们在忙于寻找潜藏在阿尔茨海默氏病背后的基因，ApoE似乎是没有希望的候选者。Roses回忆起，当时实验室的感觉是，“这是他的一个疯狂想法”。

之后，Roses与妻子Ann Saunders进行了交谈。Saunders是一位小鼠遗传学家，对PCR十分熟悉。当时恰好她正在休产假，于是他们达成了一个协议。“她负责实验，我负责照顾孩子。”他说。3周内，他们收集了数据，这些数据将加速显示APOE4等位基因与阿尔茨海默氏病患病风险的大幅增加有关的标志性论文的出现。

20年来，APOE4仍然是阿尔茨海默氏病的首要遗传风险因素。继承APOE4的一个副本，患病风险就会增加4倍；有两个副本，风险就会增加到12倍。但是，Roses的数据一直饱受争议和忽视。数年来，当研究人员蜂拥研究淀粉体-β后，他们对APOE的兴趣变小，只有少量实验室在继续研究APOE。

即便到现在，ApoE蛋白质在大脑中的功能依然未知。对这样重要信息的忽视让阿尔茨海默氏病领域之外的一些人感到困惑。在德国法兰克福举行的一个脑疾病论坛上，法国巴黎巴斯德研究所孤独症专家Thomas Bourgeron表达了他的困惑。“如果我知道有一个这样的风险因素，我会热衷于追逐它的。”

不过，对脂蛋白兴趣的回升，部分原因是以淀粉体-β为目标的尝试让主要的临床试验反复失望所致。制药公司开始撤回基于淀粉体的方法，一些学者将注意力转向分子方面。

“淀粉体假设变成了有力的正统科学，它开始因信仰而非证据被接受。”预防阿尔茨海默氏病2020运动的主席 Zaven Khachaturian说。他提到，直到最近，“没有人回头问一问，我们有关该疾病的基本前提是否正确”。

激烈竞争

对于Roses的发现被忽视的原因可谓见仁见智，但许多人同意，一部分原因是它不合时宜。1991年，John Hardy和David Allsop提出“淀粉体层叠假设”。该理论假设阿尔茨海默氏病是由大脑中反常堆积起的淀粉体-β簇导致的。很多人支持该观点，于是它战胜了该领域大部分可能的发现。

但Roses并不同意该理论。“淀粉样蛋白是积累成斑块并导致细胞死亡和大脑萎缩的诸多物质之一。”他说，“我从不认为它是起因。”这样说来，他可能会打消其他人调查ApoE—淀粉体联系的念头，并在不经意中建立起了两种假说间的竞争。他也没有得到其他经费支持ApoE研究。

另外，ApoE研究仍面临技术障碍。这种蛋白质遍及人体，这就难以将大脑中的分子作为靶点。而且，英国阿斯利康公司的Menelas Pangalos指出，ApoE通常与脂肪绑在一起，因此在生化检验中易于粘住其他分子。