RNA中的m6A结构修饰能够调控基因表达。目前，人们已发现它可间接完成某种特别的控制机制：m6A通过改变RNA的结构，使得某种调控蛋白与RNA结合。

人们认为，信使RNA中修饰量最大的一种是N6-腺嘌呤甲基化(m6A)，即一个甲基与腺嘌呤(RNA碱基)的N6位点相结合。m6A修饰具有调控基因表达的作用，扰乱这种调控机制则可能导致人类疾病产生。然而，在m6A中到底是哪一个甲基可产生这种效应，其机制仍属未知。在本期杂志(Nature,518,560)的报道中，Liu等人认为，m6A改变了RNA的二级结构，促使某种RNA结合蛋白易于接近RNA序列，从而干扰修饰，最终起到调控基因表达的作用。

图1通过 m6A RNA修饰调控选择性剪接。选择性剪接是源自单个基因转录的不同信使RNA产生的进程。在此，RNA转录的蛋白编码序列(外显子)显示为红色和黄色，非编码序列(内含子)为蓝色。a. 在此例中，剪接作用去除了内含子和外显子之间的阻隔部分。b. 当腺嘌呤碱基(A)被某个“writer”蛋白甲基化，形成m6A修饰(A-CH3)时，直接结合一个“reader”蛋白，导致剪接产生的mRNA产品中出现全部外显子。“eraser”蛋白质能逆转m6A的形成。c. Liu等人报道，当m6A在RNA的茎环中形成时，可通过改变碱基对的修饰改变环结构。然后，HNRNPC调控蛋白再与环上的尿嘧啶核苷酸链结合，也产生包含全部外显子的产品。

一直以来，大多数关于RNA修饰机制及其作用的实验证据集中于非蛋白编码的RNA。1974年，有人首次阐述了mRNA的m6A修饰。随后的研究很快明确了是甲基化酶蛋白复合物将m6A“写入”mRNA。而若此复合物受损，则导致多种组织出现进展性抑制作用。

不过，在这些早期发现之后，人们没有了解到更多有关m6A的作用。直至21世纪头十年，才发现m6A去甲基酶在修饰中起“eraser”作用。这项发现暗示了m6A的动态本质。在人类，若编码其中一个eraser的基因发生遗传性改变，就可能导致糖尿病和癌症发生。类似地，测序研究促使人们对m6A位点的认知从几个增加到几千个，并揭示出它们在人类和小鼠中已完成了高度进化。

同时，研究还明确了m6A的“reader”蛋白，且发现该蛋白参与基因表达。目前已经证实：所有的reader蛋白在生物化学水平上均直接与包含YTH(一种RNA结合域，迄今为止其特征仍不甚清楚)的修饰相关联。这个YTH域与给定RNA的甲基化形式相结合时，比与未甲基化RNA结合的亲和力高数倍，这一增强性的结构原理于去年(2014)发表。然而，m6A reader的作用机制仍然未明。

RNA的二级结构为基因表达提供了另一层次的调控作用，但并不严格依赖于碱基的基本序列。比如，当单链RNA(ssRNA)分子的两个区域形成碱基对双链(茎)，末端未配对碱基形成环状时，RNA茎环就产生了。茎环能通过将调控蛋白吸引到茎上或环上(或两者)的方式起静态作用。当然，它还能起动态作用，即在不同因素条件下，通过改变结构，在RNA水平上进行调控转换，影响细胞功能。这些因素的涵盖范围从物理化学参数(包括pH、温度、离子及代谢物的结合)到生物大分子(例如核酸分子及蛋白质)。据Liu等人报道，mRNA中有几千种这样的转换，均通过RNA修饰激活。

基于m6A位于转录MALAT1的一个非编码长链RNA茎环上这一发现，作者进一步获知：HNRNPC蛋白(一种含有丰富ssRNA的结合蛋白，参与几种转录后基因调控进程的调节，比如选择性剪接)优先与这种 RNA的甲基化型结合。HNRNPC结合位点包含一段尿嘧啶核苷酸，它位于茎环上，与m6A位点相对。研究人员观察到，m6A位点的甲基化通过打破碱基对的平衡、增加富含尿嘧啶核苷酸单链的环长度来改变茎环的结构，从而使得结合位点更易于与HNRNPC蛋白结合(图1)。